Die Gemeinde ist 1851 nach dem Austritt des Pfarrers Karl Eichhorn aus der Badischen Union entstanden und schloss sich bald der Evangelisch-Lutherischen Kirche in Preußen an. 1889 wurde der Gemeinde mit Immanuel Wagner ein junger Pfarrer zugeteilt, der von Heidelberg aus die Gemeindeglieder in Lörrach und der Schweiz und die neu entstehende Gemeinde in Frankfurt a. M. zu betreuen hatte.
1894 wurde aus der Gemeinde Lörrach der neue Pfarrbezirk Zürich. In Mannheim entstand ein Predigtort, der ebenso wie Frankfurt bald die "Muttergemeinde" Heidelberg an Größe und Aktivität überflügelte.
Nach dem Tod Immanuel Wagners, er starb 1904 mit 42 Jahren, wurde der Pfarrsitz nach Frankfurt verlegt. 1947 erhielten die durch Vertriebene und Flüchtlinge stark gewachsenen Gemeinden Mannheim und Heidelberg wieder ein eigenes Pfarramt in Mannheim.
Seit 1921 hatte auch die Ev.-Luth. Freikirche einen Predigtplatz in Heidelberg, aus dem die St. Paulusgemeinde entstand. 1956 vereinigte sich die St. Paulusgemeinde mit dem inzwischen neu gebildeten Pfarrbezirk Heidelberg Mannheim der Ev.-luth. (altluth.) Kirche. Pfarrsitz war Heidelberg.
Die Gemeinde Heidelberg errichtete 1969-1971 eine eigene Kirche, der sie 1977 den Namen St. Thomas gab. Als Pfarrhaus konnte 1969 ein 2/3-Anteil und 1988 der restliche Anteil eines großen vierstöckigen Hauses in der Altstadt erworben werden.